Introducção

A calcifilaxia é um síndrome raro, mas potencialmente fatal, caracterizado por ulcerações cutâneas progressivas e dolorosas, associadas a calcificações das artérias cutâneas de pequeno e médio tamanho. A calcifilaxia ocorre, com mais frequência, nos doentes em diálise ou após transplante renal, contudo, têm sido reportadas excepções em doentes com uma função renal normal, como por exemplo em contexto de doença inflamatória crónica, neoplasia, ou hiperparatiroidismo primário.

As manifestações clínicas da calcifilaxia estão associadas a uma elevada mortalidade, superior a 80%, com a infecção das lesões necróticas da pele e consequente sepsis, a contribuir de forma significativa para este prognóstico dramático. Contudo, muitos doentes com calcifilaxia, também, sofrem de doença cardiovascular avançada caracterizada por calcificações graves das grandes artérias. Actualmente, não existem números exactos da incidência da calcifilaxia.

Baseada em pequenos inquéritos internacionais, a incidência anual é estimada num intervalo de 1:1.000 a 1:1.500 casos em doentes crónicos em tratamento de substituição da função renal, mas existem motivos para suspeitar de subdiagnóstico devido aos casos moderados ou erros de diagnóstico numa percentagem significativa de doentes.

O termo calcifilaxia foi utilizado por Selye em 1962, em analogia com o termo “anafilaxia”: O grupo de Selye conseguiu reproduzir a indução de calcificações da pele combinando trauma local com “factores” adicionais (indutores, tais como, a hormona paratiroideia (PTH), a vitamina D activa e a hipercalcemia).

Actualmente, a calcifilaxia ou a arteriopatia urémica calcificante (CUA) descreve uma entidade clínica que tem inicio com o aparecimento de placas cutâneas duras e muito dolorosas, por vezes, nos mesmos locais do livedo reticular. Frequemente, o síndrome desenvolve-se nas extremidades distais, (figura 1), mas também se pode manifestar na região abdominal e nas coxas e, pode atingir locais periféricos (por ex., pontas dos dedos) ou até o músculo esquelético. Existem também casos reportados de lesões no pénis, mamas (mama?) e órgãos internos.

Particularmente as lesões localizadas nas extremidades distais colocam com frequência os diagnósticos diferenciais de vasculite, ulcerações diabéticas ou êmbolo de colesterol. A ulceração pode ocorrer muito rapidamente e atingir, progressivamente, áreas alargadas da pele com comprometimento da capacidade de cicatrização das feridas. A complicação mais preocupante é a infecção destas áreas necróticas. O marcador histopatológico de calcifilaxia é a calcificação média das arteríolas cutâneas mas, também, das baínhas neurais e dos tecidos adiposos. Se o tratamento não é iniciado precocemente ou se não existe resposta à terapêutica, estas ulcerações pioram progressivamente e a sobre infecção (sobre-infecção?) evolui para sépsis com um evolução clínica desfavoravel.

Devido à relativa raridade de calcifilaxia, não existem análises sistemáticas dos testes de diagnóstico clínicos normalizados. O carácter doloroso das lesões e a associação com a doença renal avançada podem, contudo, serem consideradas como possíveis indicadores. Em discussão, está o papel da biópsia cutânea para confirmar o diagnóstico de calcifilaxia. Por um lado, existem preocupações relativamente aos microtraumatismos causados pela biópsia que podem induzir novos focos de ulceração e agravar a evolução da doença. Por outro lado, a biópsia é a única forma de determinar o diagnóstico de calcifilaxia e excluir outras entidades clínicas, como por exemplo, a vasculite.

Contudo, é imperativo examinar activamente a patogenia das calcificações arteriolares com base na coloração de nitrato de prata (coloração “von Kossa”) ou o vermelho de alizarina porque a coloração standard poderá não determinar as calcificações médias das pequenas artérias. Vice-versa, a biópsia cutanea obtida em doentes com suspeita de vasculite deve ser, provavelmente, também, activamente avaliada para excluir a calcifilaxia. Os locais de biópsia devem ser, preferencialmente, nas margens das úlceras. Na presença de áreas grandes, a cintigrafia óssea poderá ser um instrumento de diagnóstico não invasivo efectivo, mostrando marcação radioisotopica nas áreas subcutâneas calcificadas.

 

A calcifilaxia e os inibidores de calcificação

Nos últimos anos, numerosas observações suportam a hipótese que o desequilíbrio local e sistémico dos factores de regulação do cálcio poderá estar relacionado com o desenvolvimento dos processos de calcificação não desejados no organismo. Dados actuais suportam a importância da proteína Matrix Gla (MGP) e da fetuína A (glicoproteína Schmidt alfa-2 Heremans, AHSG) como protótipos de inibidores de calcificação.

A MGP é uma proteína de 10 kD exclusivamente expressa nas células do músculo liso vascular (VSMC) e condrócitos. Esta proteína para ser activada, requer pos-translação gama-carbolixação dependente da vitamina K. Por conseguinte, o tratamento com varfarina inibe a activação da MGP.

A inibição do gene da MGP em ratos (MGP-/-) causa calcificação severa da média das grandes artérias com consequente ruptura da aorta ossificada – os ratos MGP-/-, efectivamente, morrem de hemorragia arterial interna em idades entre 6-8 semanas. A MGP actua, puramente, como um inibidor local, a sobexpressão não é capaz de neutralizar a calcificação arterial induzida pela MGP-/-. Analogamente, a calcificação da média pode também ser induzida por tratamento com antagonistas da vitamina K. Em ratos, a calcificação vascular induzida pelo varfarina pode ser, parcialmente, revertida através da suplementação alimentar com doses de vitamina K1 ou K2 após a suspensão da varfarina, enquanto que a calcificação progride quando apenas doses baixas de vitamina K são fornecidas.

O segundo potencial inibidor de calcificação importante relativamente à patofisiologia da calcifilaxia é a fetuína A. A fetuína A é uma glicoproteina de 60-kD, produzida no fígado e, provavelmente, o mais potente inibidor de calcificação circulante. As concentrações extracelulares são muito elevadas (0,5-1.0g/l) sob condições normais. Na eletroforese do soro, a fetuína A representa a porção mais significativa da banda alfa 2. É importante ressalvar que esta glicoproteina é regulada como uma proteína de fase negativa, assim, em situações de inflamação aguda ou crónica, os níveis deste inibidor de calcificação no sangue e nos tecidos poderão diminuir significativamente e pode ocorrer a sua deficiência. De notar que, a maioria dos casos de calcifilaxia reportados em doentes com função renal normal sofriam de doença inflamatória crónica activa.

A eliminação do gene da fetuína A (fetuína A-/-) em ratos, provoca o desenvolvimento espontaneo de calcificações massivas nos órgãos e tecidos moles. Uma percentagem elevada de doentes em diálise, apresentam níveis de fetuína A inferiores aos níveis normais e a deficiência de fetuína A está relacionada com o aumento da mortalidade geral e cardiovascular neste grupo de doentes. Em oito doentes com calcifilaxia bem documentada, foi possível detectar níveis séricos de fetuína A muitos baixos (0.09 – 0.25 g/l), num contexto de concentrações elevadas dos níveis de PCR.

Registos de Calcifilaxia

Não existem dúvidas que os dados actuais de incidência, patofisiologia, diagnóstico e estratégias terapêuticas em calcifilaxia são insuficientes.

Esta situação foi considera pela “Kidney Disease – Improving Global Outcomes" (KDIGO), uma organização internacional e independente sem fins lucrativos, no sentido de melhorar o prognóstico geral de todos os resultados associados à doença renal crónica. A KDIGO desenvolveu o conceito de prospectivamente colher todos os casos de calcifilaxia possíveis, para melhorar a compressão da epidemiologia deste síndrome e colher amostras (soro, DNA, biopsias tecidulares, etc.) para avaliação de novos mecanismos patogénicos, factores de risco, criação de bases de dados e bancos de tecidos. Para estes objectivos, foram criados registos de calcifilaxia no Reino Unido (Manchester) e na Alemanha (Aachen/Coburg), representando o estado inicial da “International Collaborative Calciphylaxis Network" (ICCN).

O Registo Alemão de Calcifilaxia

A registo alemão iniciou a recolha de doentes via formulários online disponibilizados numa plataforma Web, em Outubro de 2006 e desde então acumulou dados e amostras de 87 doentes (Junho de 2009). A análise preliminar destes dados revelaram que, mais de 50% dos casos estavam associados à utilização de varfarina e que não existia relação entre os níveis séricos de PTH. As páginas da internet estão, actualmente, apenas disponíveis em Alemão, nos seguintes endereços URL. www. calciphylaxie-register.ukaachen.de (activo), www.calciphylaxie-register.klinikum-coburg.de (activo) e www.calciphylaxie.de (desde Agosto de 2008). Após estes registos serem amplamente reconhecidos, poderão representar a base para futuros ensaios prospectivos de tratamento.

Resumo

  • A calcifilaxia é uma complicação rara que pode surgir no decurso da doença renal crónica, com mau prognóstico, associada com uma mortalidade extremamente elevada e, possivelmente, ocorrendo com uma incidência crescente. Em geral, os objectivos do tratamento são diminuir o produto cálcio-fósforo e em alguns casos com HPT clinicamente significativo, considerar a paratiroidectomia O tratamento com antagonista da vitamina K deve ser descontinuado e substituído por heparina. Os novos conhecimentos cientificos apontam para o papel patofisiológico da deficiência dos inibidores de calcificação (MGP, Fetuína A) na indução e manifestação da calcifilaxia.
  • No futuro, novas potenciais estratégias terapêuticas, incluindo a suplementação com vitamina K, os calcimiméticos, os bisfosfonatos e o tiossulfato de sódio, poderão encontrar o seu papel na prática clínica, contudo, na actualidade elas devem ser consideradas em casos individuais com as necessárias precauções. A informação obtida pelo registo da calcifilaxia irá, certamente, contribuir para melhores resultados deste síndrome.

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