Inleiding

Calciphylaxis is een zeldzame, levensbedreigende aandoening, die gekenmerkt wordt door progressieve en pijnlijke huidulceraties tesamen met calcificaties in de media van middelgrote en kleine huidarteriën. Calciphylaxis treft in eerste instantie dialyse- en niertransplantatiepatiënten. Er zijn echter ook gevallen gerapporteerd bij patiënten met een normale nierfunctie, veelal in samenhang met inflammatoire aandoeningen, maligniteiten of primaire hyperparathyroïdie.

Calciphylaxis is geassocieerd met een hoge mortaliteit (tot 80 %). Superinfectie van de necrotische huidletsels leidt vaak tot sepsis en draagt op deze manier in belangrijke mate bij aan deze infauste prognose. Bij veel patiënten met calciphylaxis is ook sprake van vergevorderd cardiovasculair lijden, deels gerelateerd aan ernstige calcificaties van de grote bloedvaten.

Gegevens omtrent de exacte incidentie van calciphylaxis ontbreken.

Op basis van kleine epidemiologische studies, wordt de incidentie geschat op 1:1000 tot 1:1500 bij patiënten behandeld met nierfunctievervangende therapie. Dit is zeer waarschijnlijk een onderschatting. Milde gevallen worden vaak niet herkend en vaak wordt bij de aandoening een verkeerde diagnose gesteld.

De term calciphylaxis werd reeds in 1962 voorgesteld door Seley in analogie met de term "anaphylaxis": deze onderzoeker slaagde erin om op reproduceerbare wijze huidverkalkingen te induceren door een locaal trauma, mits dit werd gecombineerd met andere triggers (zoals bijschildklierhormoon (PTH), actief vitamine D, hypercalciëmie). Tegenwoordig staat calciphylaxis, ofwel calcificerende uremische arteriopathie (CUA), voor een klinische entiteit die start met zeer pijnlijke huidinduraties al dan niet in combinatie met 'livedo reticularis'. De aandoening ontwikkelt zich vaak in de onderste ledematen (figuur 1), maar kan zich ook abdominaal en rond de heupen manifesteren. Ook de extremiteiten (bijvoorbeeld vingertoppen) en zelfs skeletspieren kunnen zijn aangedaan. Casuïstisch werden ook letsels in de penis, borsten en in viscerale organen gedocumenteerd.

In het bijzonder bij letsels in the extremiteiten is de differentiële diagnose met vasculitis, diabetische ulcera en cholesterolembolen niet altijd eenvoudig. De ulcererende huiddefecten kunnen snel ontstaan en breiden progressief uit tot grote atone wonden. De voornaamste en meest te vrezen complicatie is superinfectie en sepsis. Het histopathologisch kernmerk bij uitstek van calciphylaxis is calcificatie van de tunica media van cutane arteriolen. Ook in het vetweefsel en perineuraal kunnen calcificaties gevonden worden.

Aangezien calciphylaxis een zeldzame aandoening is, bestaat tot op heden geen vastomlijnde analyse van een gestandaardiseerde klinische diagnostische test. Zeer karakteristiek voor de diagnose calciphylaxis is dat de huidlaesies zeer pijnlijk zijn en tevens sprake is van gevorderd nierfalen. De noodzaak van een huidbiopsie om de diagnose te bevestigen staat ter discussie. Enerzijds veroorzaakt de biopsie een nieuw microtrauma die een nieuw ulcus kan uitlokken en zo de ziekte kan verergeren. Anderzijds is een biopsie de enige manier om alternatieve diagnoses, zoals vasculitis uit te sluiten.

Arteriolaire calcificaties zijn pathognomisch voor de aandoening en moeten dan ook actief opgespoord worden door middel van kleuring met zilver nitraat ("von Kossa") of alzarin rood. Standaard kleuringen zijn hiertoe ontoereikend. Zilver nitraat (Alzarin rood) kleuringen zijn aangewezen zowel bij klinisch verdachte gevallen als bij vermeende vasculitis. Indien negatief kan calciphylaxis definitief uitgesloten worden. Een huidbiopt wordt bij voorkeur genomen uit de wondranden. In extreme gevallen (grote wonden) kan middels skeletscintigrafie depositie van de tracer gedemonstreerd worden in calcificerende subcutane zones.

 

Calciphylaxis en calcificatie-remmers

Meerdere recente observaties ondersteunen de veronderstelling dat een ontregelde balans tussen factoren die calcificatie bevorderen en inhiberen een rol speelt in het onstaansmechanisme van calcificaties. Momenteel worden vooral Matrix Gla proteine (MGP) en fetuine A geduid als prototypische calcificatie-remmers.

MGP is een eiwit van 10 kD dat enkel in gladde spiercellen (VSMC) en chondrocyten wordt geproduceerd. Om actief te zijn (als calcificatie-remmer) is posttranslationele vitamine-K afhankelijke gamma carboxylatie vereist. Warfarine en coumarine onderdrukken dan ook activatie van MGP.

Uitschakeling van het MGP gen triggert ernstige calcificatie van de tunica media in muizen en resulteert uiteindelijk in een ruptuur van de volledige verkalkte aorta. MGP-/- muizen sterven ten gevolge van massale inwendige bloedingen op een leeftijd van 6 tot 8 weken. MGP functioneert louter als een locale calcificatie-remmer aangezien systemische overexpressie niet in staat is de arteriële calcificaties te stoppen in deze MGP-/- muizen. Vaatcalcificaties kunnen in analogie hiermee ook geïnduceerd worden door behandeling met vitamine K antagonisten. Warfarine-geïnduceerde vaatcalcificaties kunnen ten dele opnieuw verdwijnen in ratten door deze een suprafysiologische dosis vitamine K1 of K2 toe te dienen nadat therapie met warfarine gestaakt is, terwijl de calcificaties progressief zijn wanneer slechts een lage dosis vitamine K wordt toegediend.

Een tweede potentieel belangrijke calcificatie-remmer met betrekking tot de pathofysiologie van calciphylaxis is Fetuine-A. Fetuine-A is een glycoproteine van 60 kD dat wordt aangemaakt in de lever. Het is mogelijk de meest krachtige calcificatie-remmer in de bloedcirculatie. Met een concentratie van 0.5 tot 1.0 g/dL draagt fetuine-A in belangrijke mate bij tot de alfa2 piek op eiwitelectroforese van serum. Fetuine-A is een negatief acuut fase eiwit. Dit betekent dat bij acute of chronische ontsteking, serum en weefselconcentraties in belangrijke mate kunnen dalen met deficiëntie tot gevolg. Opmerkelijk is dat de zeldzame gevallen van calciphylaxis bij patiënten met een normale nierfunctie zich veelal voordeden bij actieve chronische inflammatoire aandoeningen.

Fetuine-A knockout muizen (Fetuine-A -/-) ontwikkelen spontaan diffuse calcificaties in meerdere organen alsook in de weke delen. De overgrote meerderheid van dialysepatiënten heeft een subnormale fetuine-A concentratie. Fetuine-A deficiëntie in deze populatie is geassocieerd met verhoogde algemene en cardiovasculaire mortaliteit. Bij 8 welomschreven gevallen van calciphylaxis werden zeer lage waarden van Fetuine-A gedocumenteerd tezamen met sterk verhoogde CRP waarden.

Caliphylaxis registratie

Beschikbare gegevens met betrekking tot de incidentie en pathofysiologie van calciphylaxis en diagnostische en therapeutische strategieën zijn zonder twijfel ontoereikend. Dit wordt onderkend door de "Kidney Disease - Improving Global Outcomes" (KDIGO) stuurgroep, een non-profitorganisatie die wereldwijd actief is en tot doel heeft de prognose van patiënten met chronisch nierlijden te verbeteren. KDIGO poneerde dat ter verdere ontrafeling van de epidemiologie en pathophysiologie van calciphylaxis klinische gegevens alsook biologische stalen (serum, DNA, weefsel, enz.) verzameld dienen te worden van zoveel mogelijk gevallen. Dit zal ook helpen om risicofactoren te identificeren. Daartoe werden inmiddels calciphylaxis databanken opgestart in het Verenigd Koninkrijk en Duitsland. Deze databanken vertegenwoordigen het startpunt van een "International Collaborative Calciphylaxis Network (ICCN)".

De Calciphylaxis databank in Duitsland

De calciphylaxis databank in Duitsland startte in oktober 2006 met de online verzameling van patiëntengegevens. Sindsdien werden meer dan 87 patiënten geïncludeerd (juni 2009). Een preliminaire analyse van deze data bracht aan het licht dat bij 50% van de gevallen van calciphylaxis sprake was van warfarine gebruik en dat er geen verband is met PTH serum concentraties.

Deze databanken zullen ongetwijfeld interessante gegevens aanleveren voor toekomstige prospectieve studies.

Samenvatting

  • Calciphylaxis is een zeldzame maar desastreuze verwikkeling bij patiënten met chronisch nierlijden. Ze gaat gepaard met een sterk verhoogd risico op overlijden. De incidentie is vermoedelijk stijgende. Bij de behandeling wordt gestreefd naar optimale controle van het calciumfosfaat product. In geval van ernstige hyperparathyreoïdie moet een parathyroidectomie overwogen worden. Vitamine K-antagonisten dienen vervangen te worden door alternatieven (bijvoorbeeld laag moleculair gewicht heparine). Recente inzichten wijzen op de pathofysiologische rol van een gebrek aan calcificatie-remmers (MGP, Fetuine-A) in het ontstaan en de progressie van calciphylaxis.
  • Nieuwe therapeutische strategieën zoals Vitamine K supplementen, calcimimetica, bisfosfonaten en natriumthiosulfaat kunnen overwogen worden maar moeten in afwachting van wetenschappelijk bewijs met terughoudendheid toegepast worden. Informatie uit de databanken zal hopelijk bijdragen tot het verbeteren van de prognose van patiënten bij wie deze desastreuze complicatie zich voordoet.

Belangrijk voorbehoud betreffende medische inhoud

De inhoud van deze website, en conclusies die lezers kunnen trekken uit de inhoud, kunnen nooit een goed medisch onderzoek door een gekwalificeerde arts vervangen.

De site kan niet volledig zijn in alle data en informatie betreffende het ziektepatroon, symptomen of therapeutische opties. Dit is niet een volledig overzicht van een gecompliceerde conditie.

Aangezien de conditie complex en vaak multifactorieel bepaald is, dient een volledige beschouwing van de verschillende therapeutische mogelijkheden gemaakt te worden door een team van direct betrokken artsen en in overleg met de patient. Geen enkele beslissing om een bepaalde therapeutische interventie toe te passen, of om te beslissen waar een patient baat bij zou kunnen hebben kan berusten op informatie die deze website verstrekt. De website host en de auteurs van de tekst op de site kunnen en zullen geen verantwoordelijkheid nemen voor enige consequentie mocht dit toch gebeuren.