Introduzione

La calcifilassi è una sindrome rara ma potenzialmente letale, caratterizzata dalla comparsa di ulcerazioni progressive e dolorose della cute associate a calcificazione dello strato medio delle arterie di calibro medio e piccolo della cute. La calcifilassi colpisce principalmente pazienti in dialisi o trapiantati renali, tuttavia sono segnalati casi anche in soggetti con funzione renale normale e in pazienti con malattie infiammatorie croniche, tumori o iperparatiroidismo primitivo. La calcifilassi è associata ad elevata mortalità (fino all'80% dei casi), per lo più legata alle gravi infezioni opportunistiche delle zone di necrosi cutanea e alla successiva comparsa di un quadro settico. Tuttavia, molti pazienti con calcifilassi sono anche affetti da grave malattia cardiovascolare con estese calcificazioni delle arterie di calibro maggiore. Non è ancora definito il valore preciso della incidenza di questa malattia.

In base a piccole indagini internazionali, l'incidenza viene stimata tra 1:1.000 e 1:5.000 casi l'anno tra i pazienti in dialisi di mantenimento, ma c'è buona ragione di credere che i casi lievi o non correttamente diagnosticati siano numerosi.

Il termine calcifilassi è stato introdotto da Selye nel 1962, in analogia al termine anafilassi: il suo gruppo riusciva a riprodurre calcificazioni della cute con la combinazione di traumi locali e condizioni di stress metabolico (Paratormone, Vitamina D, Ipercalcemia). Oggigiorno con il termine calcifilassi, o il suo sinonimo Arteriopatia Calcifica Uremia (in inglese Calcific Uremic Arteriopathy, sigla: CUA), si fa riferimento alla entità clinica che esordisce con placche cutanee indurite e dolorose, a volte nell'ambito di un quadro locale di livedo reticularis. La sindrome si sviluppa frequentemente alle estremità inferiori (Figura 1), ma può anche manifestarsi nelle regioni addominali e glutee ed interessare altre sedi periferiche (punta delle dita) o perfino muscoli scheletrici. In alcuni casi isolati la lesione è stata documentata al pene, alle mammelle e in organi viscerali.

In particolare le lesioni localizzate alle estremità distali spesso pongono problemi di diagnosi differenziale con le vasculiti, le ulcerazioni diabetiche e gli emboli di colesterolo. L'ulcerazione può svilupparsi molto rapidamente e coprire progressivamente ampie regioni cutanee, associandosi a ridotta capacità di guarigione delle ferite. Complicanza di rilievo è la superinfezione di tali areee necrotiche. La caratteristica istopatologica della calcifilassi è la calcificazione dello strato medio della parete delle arteriole cutanee, ma anche delle fasce neurali e del tessuto adiposo. Se il trattamento non viene iniziato precocemente o è inefficace, queste ulcerazioni peggiorano progressivamente e le superinfezioni determinano una evoluzione di tipo settico.

Data la relativa rarità della calcifilassi, non ci sono analisi sistematiche di tests diagnostici standardizzati. Il carattere doloroso delle lesioni e l'associazione con l'insufficienza renale grave possono, tuttavia, essere considerate caratteristiche peculiari. Discusso è il ruolo della biopsia cutanea per confermare la diagnosi. Da un lato ci sono dubbi che il microtrauma prodotto dalla biopsia possa indurre un nuovo focolaio di ulcerazione e peggiorare il decorso della malattia. Dall'altro la biopsia rappresenta l'unico modo di accertare la diagnosi di calcifilassi e di escludere altre entità quali le vasculiti.

Comunque sia, è imperativo ricercare attivamente le patognomoniche calcificazioni arteriolari mediante colorazione con nitrato di argento (metodo "Von Kossa") o con rosso di alizarina, perchè le colorazioni standard possono non dimostrare le calcificazioni della media delle piccole arterie. Viceversa, le biopsie cutanee ottenute da pazienti con sospetta vasculite dovrebbero probabilmente essere attivamente valutate per escludere la calcifilassi. I siti della biopsia dovrebbero essere preferibilmente ai margini delle ulcere. Se sono presenti vaste aree, la scintigrafia ossea può essere un mezzo diagnostico non-invasivo, molto efficace in grado di mostrare deposizione del tracciante nelle aree calcifiche sottocutanee.

La calcifilassi e gli inibitori delle calcificazioni

Negli anni recenti numerose osservazioni supportano l'idea che una alterata modulazione del bilancio locale o sistemico dei fattori calcio-regolatori possa essere coinvolta nello sviluppo di processi di calcificazione non desiderati nel corpo. I dati disponibili segnalano l'importanza della matrix Gla protein (MGP) e della fetuina-A (alpha2-Heremans Schmid Glykoprotein, AHSG) come prototipi degli inibitori della calcificazione.

La MGP è una proteina di 10 kD espressa esclusivamente nelle cellule muscolari lisce della pare vasale e nei condrociti. Questa proteina, per essere attivata, richiede una gamma-carbossilazione post-traslazionale, vitamina K dipendente. Pertanto la terapia con warfarin sopprime l'attivazione della MGP.

La soppressione del gene MGP nell'animale transgenico (MGP -/-) determina una grave calcificazione dei grossi vasi con conseguente rottura dell'aorta ossificata - i topi MGP-/- muoiono in effetti di emorragia arteriosa interna all'età di 6-8 settimane. Analogamente, la calcificazione della media può essere indotta dal trattamento con antagonisti della vitamina K. Nei ratti, la calcificazione vascolare indotta dal warfarin può essere parzialmente corretta somministrando dosi soprafisiologiche di vitamina K1 o K2 dopo sospensione di warfarin, mentre la calcificazione progredisce se si somministrano solo piccole dosi di vitamina K.

Il secondo inibitore potenzialmente importante rispetto alla patofisiologia della calcifilassi è la fetuina-A. La fetuina-A è una glicoproteina di 60 kD prodotta nel fegato ed è probabilmente il più potente inibitore circolante delle calcificazioni. Le concentrazioni oscillano tra 0.5 e 1.0 g/l in condizioni normali, rappresentando la componente principale della banda alfa-2 del tracciato elettroforetico. E' importante rilevare che questa glicoproteina è regolata come proteina negativa della fase acuta; pertanto in situazioni di infiammazione acuta o cronica i livelli di questo inibitore della calcificazione possono ridursi drammaticamente determinando una condizione di deficit. Da notare che la gran parte dei rari casi di calcifilassi nei pazienti con funzione renale normale è stata descritta nel contesto di malattie infiammatorie croniche in fase di attività.

I topi nulli per la fetuina-A (fetuin-A -/-) sviluppano spontaneamente calcificazioni massive d'organo e dei tessuti molli. Gran parte dei pazienti in dialisi mostrano livelli di fetuina-A al di sotto del range normale, e il deficit di fetuina-A risulta correlato, in questi pazienti, con un aumento della mortalità da tutte le cause e cardiovascolare. In otto pazienti con calcifilassi adeguatamente accertata, abbiamo potuto riscontrare livelli molto bassi di fetuina-A (range 0,09 - 0,25 g/l) nel contesto di livelli molto alti di proteina C reattiva (PCR).

I registri della calcifilassi

Non c'è dubbio che i dati disponibili al momento sulla incidenza, patofisiologia, diagnostica e strategie terapeutiche sulla calcifilassi siano insufficienti. Questa constatazione è stata fatta nell'ambito della iniziativa „Kidney Disease – Improving Global Outcomes“ (KDIGO), una organizzazione no-profit mondiale e indipendente, intesa a migliorare la prognosi generale di tutti gli outcome associati alla malattia renale cronica. K-DIGO ha sviluppato l'idea di raccogliere prospetticamente quanti più casi possibile di calcifilassi per migliorare la comprensione della epidemiologia della sindrome e per raccogliere campioni (siero, DNA, tessuti bioptici ecc.) per la valutazione di nuovi meccanismi patogenetici e fattori di rischio e per implementare la raccolta di dati e campioni di tessuto. Per queste ragioni registri della calcifilassi sono stati creati nel Regno Unito (Manchester) e in Germana (Aachen/Coburg) a rappresentare lo stadio iniziale di un network internazionale di collaborazione sulla calcifilassi „International Collaborative Calciphylaxis Network" (ICCN).

 

Il registro tedesco della calcifilassi

La componente tedesca di questo registro ha iniziato una raccolta basata su una scheda on-line da ottobre 2006 ed ha accumulato da allora dati e campioni di 87 pazienti (giugno 2009). Una analisi preliminare di questi dati ha rivelato che il 50% dei casi era associato con la assunzione di warfarin e che non vi erano correlazioni con i livelli sierici di PTH. Le pagine internet sono attualmente disponibili solo in tedesco, ma possono essere raggiunte attraverso le seguenti URLs: www.calciphylaxie-register.ukaachen.de (attivo), www.calciphylaxie-register.klinikum-coburg.de (attivo) e www.calciphylaxie.de (da Agosto 2008). Quando questi registri saranno riconosciuti in modo più esteso, potranno rappresentare la base per futuri trial terapeutici prospettici.

Sommario

  • La calcifilassi è una complicanza rara ma disastrosa della insufficienza renale cronica, associata con una mortalità estremamente elevata che potrebbe avere una incidenza crescente. In generale il trattamento deve tendere a ridurre il prodotto calcio x fosforo. In alcuni casi con iperparatiroidismo clinicamente evidente deve essere presa in considerazione la paratiroidectomia. La terapia con antagonisti della vitamina K dovrebbe essere interrotta e sostituita con eparina. Considerazioni scientifiche recenti puntano ad un ruolo patofisiologico del deficit di inibitori della calcificazione (MGP, Fetuina-A) nell'induzione e manifestazione della calcifilassi.
  • Nuove strategie terapeutiche potenziali che includono i supplementi di vitamina K, i calciomimetici, i bisfosfonati ed il sodio tiosolfato potrebbero trovare un loro ruolo nella futura pratica clinica. Al momento, tuttavia, devono essere considerate con la dovuta cautela nei singoli casi. Le informazioni ottenute dai registri della calcifilassi contribuiranno sperabilmente a migliorare la prognosi di questa sindrome deleteria.

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