Introducción

La calcifilaxis es un síndrome poco frecuente pero potencialmente mortal que se caracteriza por úlceras progresivas y dolorosas asociadas a calcificación de la media de vasos de mediano y pequeño calibre. La calcifilaxis afecta principalmente a pacientes en diálisis o trasplantados renales, sin embargo, también han sido descritos casos en pacientes con función renal normal y asociados a enfermedad inflamatoria crónica, neoplasias o hiperparatiroidismo primario. Las manifestaciones clínicas están asociadas a una alta mortalidad cercana al 80%, la sobreinfección de las lesiones necróticas con la subsecuente sepsis contribuyen significativamente a este dramático desenlace. Sin embargo, la mayoría de los pacientes sufren también de enfermedad cardiovascular avanzada caracterizada por calcificación severa de grandes arterias. Se desconoce la incidencia exacta de calciflaxis.

Basado en pequeñas encuestas internacionales, se estima una incidencia de 1:1.000 a 1:1.500 casos por año en pacientes con tratamiento sustitutivo renal, pero hay buenas razones para sospechar infradiagnóstico en un relevante porcentaje de pacientes causado por casos leves o casos maldiagnosticados.

La palabra calcifilaxis fue utilizada por primera vez en 1962 por Selye en analogía al término “anafilaxis”: Su grupo fue capaz de reproducir calcificaciones cutáneas inducidas añadiendo a un a trauma local desafíos inductores como hormona paratiroidea (PTH), vitamina D activa, hipercalcemia. Hoy en día, calcifilaxis, o su sinónimo arteriolopatía urémica calcificante (CUA), describe una entidad clínica a partir de placas cutáneas induradas y muy dolorosas, a veces en la configuración local de una livedo reticularis. Frecuentemente, el síndrome se desarrolla en EEIIs (figure 1), pero también puede manifestarse en abdomen y caderas, y puede afectar a lugares periféricos (por ejemplo, puntas de los dedos) o incluso al tejido músculo esquelético. Se han documentado también diferentes casos clínicos con lesiones en pene, pechos y órganos viscerales.

Especialmente aquellas lesiones ubicadas en las extremidades distales suelen plantear diagnóstico diferencial de vasculitis, úlceras diabéticas o émbolos de colesterol. Las ulceraciones pueden aparecer muy rápidamente y cubrir progresivamente grandes regiones de la piel, con afectación significativa de la capacidad de curación de la herida. La complicación principal es la sobreinfección de dichas áreas necrotizantes. El sello histopatológico de calcifilaxis es la calcificación media de las arteriolas cutáneas, pero también de las fundas de los nervios y los tejidos adiposos. Si no se inicia el tratamiento precozmente o no responde a éste, estas ulceraciones empeoran rápida y progresivamente, se sobreinfectan y causan un curso deletéreo que desemboca en sepsis.

Dado la relativa rareza de la calcifilaxis, no existen análisis basados en test clínicos estandarizados. El carácter doloroso de las lesiones y la asociación con enfermedad renal avanzada puede, sin embargo, considerarse como rasgos muy característicos. El papel que juega la biopsia de piel para confirmar el diagnóstico de calcifilaxis está bajo debate. Por un lado, existe la preocupación de que un microtraumatismo causado por la biopsia puede por sí mismo inducir un nuevo enfoque de la ulceración y empeorar el curso de la enfermedad. Pero por otro lado, la biopsia es la única forma para confirmar el diagnóstico de calcifilaxis y excluir otras entidades como la vascultitis.

Sin embargo, es imperativo buscar activamente las calcificaciones arteriolares patognomónicas por tinción basada en nitrato de plata (tinción "von Kossa") o rojo de alizarina, porque la tinción estándar puede no mostrar la calcificación de la media de las arterias pequeñas. Y viceversa, la biopsia de piel de pacientes con sospecha de vasculitis debería ser evaluada para excluir calcifilaxis. La muestra ideal para la biospia sería preferentemente en los márgenes de las úlceras. Si las lesiones están muy extendidas, una gammagrafía ósea puede ser un método diagnóstico no invasivo para mostrar depósitos en áreas subcutáneas calcificadas.

 

Calcifilaxis e inhibidores de la calcificación

En los últimos años, numerosos trabajos apoyan la teoría de que la desregulación en el balance local o sistémico de factores reguladores del calcio están implicados en el desarrollo de calificaciones no deseadas en el organismo. Datos actuales se focalizan en la importancia de la matriz Gla (MGP) y fetuina-A (alpha2-Heremans Schmid Glykoprotein, AHSG) como el prototipo de inhibidores de la calcificación.

MGP es una protein de 10 kD exclusivamente expresada en las células musculares lisas de la pared vascular (VSMC) y condrocitos. Para su activación, esta proteína requiere de la gamma-carboxilación dependiente de vitamina K. En consecuencia, el tratamiento con warfarina suprime la activación de MGP.

El Knockout del gen MGP en ratones (MGP-/ -) causa severa calcificación de la media de arterias grandes, con la consiguiente ruptura de la aorta osificada, ratones MGP-/ - mueren de hemorragia arterial interna a la edad de 6 - 8 semanas. MGP actúa puramente como inhibidor de locales, la sobreexpresión sistémica no es capaz de contrarrestar la calcificación arterial inducida por la MGP-/ -. De forma análoga, la calcificación de la media puede ser inducida por el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. En ratas, la calcificación inducida por warfarina después de su retirada, puede ser revertida parcialmente por la administración suprafisiológica de dosis de vitamina K1 o K2, mientras que la calcificación progresa cuando se administran sólo dosis bajas de vitamina K.

El segundo importante inhibidor potencial de la calcificación, en relación con la fisiopatología de la calcifilaxis, es la fetuina-A. La fetuina-A es una glicoproteína de 60 kD producida en el hígado y, probablemente, el inhibidor de la calcificación de circulación más potente. En condiciones normales las concentraciones extracelulares son de hasta 0,5 a 1,0 g/l, fetuina-A representa una proporción importante de la banda alfa2 de la electroforesis del suero. Es importante destacar que esta glicoproteína es regulada como una proteína de fase negativa, por lo tanto, en situaciones de inflamación aguda o crónica, los niveles de este inhibidor de la calcificación en sangre y tejidos pueden caer de manera significativa produciendo déficit. Es de destacar que la mayoría de los casos excepcionales de calcifilaxis en pacientes con función renal normal, se registraron en enfermedades inflamatorias crónicas activas.

Los ratones knockout de Fetuina (fetuina-A-/ -) desarrollan espontáneamente calcificación masiva de órganos y tejidos blandos. Una gran proporción de los pacientes en diálisis muestran niveles séricos fetuina-A por debajo del rango normal y además ha sido demostrado que una deficiencia de fetuina está relacionada con el aumento de mortalidad cardiovascular y de todas las causas en este grupo de pacientes. En ocho pacientes diagnosticados de calcifilaxis, pudimos demostrar niveles muy bajos de fetuina-A en suero (0.09 – 0.25 g/l) en el contexto de niveles extremadamente elevados de Proteína C reactiva.

 

Registros de Calcifilaxis

No hay duda de que los datos actuales en incidencia, patofisiología, diagnóstico y estrategias terapéuticas en calcifilaxis, son insuficientes. Esta situación fue considerada por la iniciativa “Kidney Disease – Improving Global Outcomes“ (KDIGO), una organización global e independiente sin ánimo de lucro, en búsqueda de mejoras del pronóstico general de todos los resultados asociados a la ERC. KDIGO desarrolla el concepto de recogida prospectiva del máximo número de casos de calcifilaxis que aporte datos sobre la epidemiología de este síndrome y recoger muestras (suero, DNA, biopsias de tejidos, etc.) para la evaluación de novedosos mecanismos patológicos y factores de riesgo, y disponer un banco de tejidos. Para estas propuestas, se han creado registros de calcifilaxis en Reino Unido (Manchester) y Alemania (Aachen/Coburg) representando el paso inicial de una “Red de Colaboración Internacional de Calcifilaxis” (ICCN).

 

El Registro Alemán de Calcifilaxis

El registro alemán inició su recogida de pacientes vía una web online en Octubre 2006 y ha acumulado datos y muestras de 87 pacientes (Junio 2009). Un análisis preliminar de estos datos revelan que el 50% de los casos estaban asociados al uso de warfarina y que no existía relación con los niveles de PTH en suero. Las páginas de internet están acutalmente solo en Alemania, pero pueden accederse en las siguientes URLs:

www.calciphylaxie-register.ukaachen.de (activa),

www.calciphylaxie-register.klinikum-coburg.de (activa)

www.calciphylaxie.de (desde agosto 2008).

Una vez estos registros estén ampliamente reconocidos, pueden representar la base para futuros ensayos prospectivos.

Resumen

  • La calcifilaxis en una enfermedad rara pero una complicación fatal en el curso de la enfermedad renal crónica, asociada a una alta mortalidad y probablemente con una incidencia en aumento. En general, el objetivo del tratamiento es bajar el producto fosfo-cálcico. En algunos casos con hiperparatiroidismo secundario clínicamente significativo, la paratiroidectomía debe ser considerada. El tratamiento con antagonistas vitamina K debería ser discontinuada y sustituida por heparina. Novedosas aportaciones científicas apuntan al rol fisiopatológico de las deficiencias de los inhibidores de la calcificación (MGP, Fetuin-A) en la inducción y manifestación de la calcifilaxis.
  • Nuevas potenciales estrategias terapéuticas incluyendo suplementos de viamina K, calciomiméticos, bifosfonatos y tiosulfato sódico pueden encontrar su hueco en la futura práctica clínica, sin embargo, actualmente deben ser considerados con precaución e individualizando los casos. La información obtenida por los registros de calcifilaxis contribuirán a la mejora de los resultados de este deletéreo síndrome.

Nota importante sobre contenidos médicos

El contenido de este sitio web, y las inferencias que los lectores del mismo pueden extraer de ella, nunca pueden sustituir a un examen médico apropiado realizado por un especialista médico cualificado.

No se proporciona información acerca del patrón de la enfermedad, los síntomas o las opciones de tratamiento.

Dada la complejidad de la condición médica y a menudo de origen multifactorial, debe realizarse una evaluación completa de las diferentes opciones terapéuticas por el equipo médico que asiste al paciente. Ninguna decisión sobre la intervención terapéutica que podría beneficiar a un paciente debe descansar en la información proporcionada en este sitio web. El sitio web y los autores del material de su interior no se hacen responsables de las consecuencias de esta acogida.