Introduction

La calciphylaxie est une maladie rare, qui peut potentiellement menacer la vie des patients. Il s’agit d’un syndrome associant des ulcérations progressives de la peau résultant de là l’obstruction des artères de moyen et petit calibre ainsi que des artérioles calcifiées. La calciphylaxie touche principalement les sujets avec une maladie rénale chronique (MRC) traités par dialyse ou porteur d’une greffe rénale. Cependant, elle peut exceptionnellement se voir chez des sujets à fonction rénale normale, souvent associée à des maladies inflammatoires chroniques, néoplasies et/ou à l’hyperparathyroïdie primaire. Les manifestations cliniques de la calciphylaxie sont tellement désastreuses, notamment la surinfection de lésions cutanées nécrosées et le syndrome septique associé, qu’elle mènent souvent au décès. Le taux de mortalité pouvant atteindre jusqu’à 80% de sujets touchés par la calciphylaxie. Ce phénomène est en partie expliqué par le fait que la plupart des ces patients présentent aussi des sévères calcifications des artères de gros calibre et une altération importante du système cardiovasculaire. L’incidence exacte de la calciphylaxie n’est pas actuellement connue.

Elle est estimée aujourd’hui, à partir de petites séries, et de petits registres internationaux, à environ 1:1000 – 1 :1500 cas par an dans la population des sujets MRC traités par dialyse. Mais, il est hautement probable que cette incidence soit sous-estimée car certaines lésions cutanées, notamment les lésions mineures et douteuses, sont souvent non diagnostiquées dans une proportion importante des patients.

Le terme « calciphylaxie » a été employé pour la première fois par Selye en 1962 en analogie avec le terme « anaphylaxie ». En effet, Selye et ses collaborateurs ont réussi à induire des calcifications cutanées par la combinaison des traumatismes locaux avec l’injection d’inducteurs ou des facilitateurs tels que l’hormone parathyroïdienne (PTH), la vitamine D et l’hypercalcémie.

A l’heure actuelle, le terme calciphylaxie est synonyme d’artériopathie calcifiée urémique (CUA pour calcific uremic arteriopathy). Il décrit une entité clinique caractérisée au début par l’apparition de plaques cutanées endurées, très algiques et souvent accompagnées d’un livedo réticulaire. Ces signes surviennent le plus souvent aux extrémités inférieures (figure 1), mais peuvent aussi s’observer aux endroits riches en graisse tels que l’abdomen et les hanches, pouvant s’étendre en profondeur jusqu’aux muscles squelettiques. Ils peuvent aussi s’observer aux doigts tout particulièrement touchant les pulpes des doigts. Plus rarement, des lésions de calciphylaxie peuvent s’observer au niveau du pénis, des seins et des organes viscéraux tels les poumons, les intestins, et d’autres organes.

Les lésions de calciphylaxie touchant les extrémités inférieures posent le problème du diagnostic différentiel avec trois maladies : les lésions de vascularite, les ulcérations en rapport avec une artériopathie diabétique, et avec les lésions résultats des emboles de cholestérol. Les ulcérations cutanées peuvent survenir et progresser rapidement et s’étendre sur des larges surfaces corporelles, ce qui limiteront significativement les capacités de cicatrisation et de guérison. La complication majeure, à éviter tant qui se peut, est la surinfection de lésions nécrotiques. La lésion histologique caractéristique de la calciphylaxie est la calcification de la lamina média des artérioles cutanées, mais il est aussi souvent observé des calcifications des terminaisons nerveuses, des adipocytes et des glandes sudoripares. Si le traitement de ces lésions n’est pas initié très tôt ou si les lésions résistent malgré le traitement, dans la plupart des cas les lésions évoluent vers la nécrose, la surinfection et les complications septiques.

Compte tenu de la rareté de la calciphylaxie, il n’y a pas de procédure clinique ni d’analyse radiologique ou biochimique standardisées menant au diagnostic précis de calciphylaxie. Le caractère très douloureux des lésions et l’association avec la MRC avancée et la dialyse sont des éléments très forts et caractéristiques de la calciphylaxie. Le seul moyen de faire son diagnostic précis est l’analyse histologique d’une lésion, or la biopsie cutanée est encore aujourd’hui un sujet de débat très animé. D’un côté, les opposants à la biopsie cutanée arguent que la biopsie provoque un traumatisme additionnel et crée un nouveau foyer d’ulcération et de nécrose qui peut empirer l’évolution des lésions. De l’autre côté, les partisans de la biopsie cutanée soutiennent que c’est la seule manière de diagnostiquer formellement la calciphylaxie et d’exclure d’autres pathologies telles que les vascularites.

Ce diagnostic passe impérativement par la recherche systématique de calcifications vasculaires grâce aux colorations par le nitrate d’argent (von Kossa ou alizarin rouge). Les calcifications vasculaires peuvent passer inaperçues aux colorations classiques hématoxyline-éosine. Une démarche similaire pourrait être également proposée pour les biopsies cutanées chez des sujets suspects de vascularite, l’absence de calcification exclurait formellement la présence d’une potentielle calciphylaxie. La biopsie cutanée devrait être réalisée en marge de la lésion principale ulcéré. En cas de la présence de lésions sur une large surface cutanée, une scintigraphie osseuse corps entier au 99Tc pourrait s’avérer un bon outil de diagnostic non invasif de calcifications extra-squelettiques. En effet, le traceur radioactif se dépose dans les zones sous-cutanées où il existe un processus de minéralisation.

La Calciphylaxie et les Inhibiteurs de la Calcification

Plusieurs observations faites ces derniers temps suggèrent l’existence d’un dérèglement local et/ou systémique dans la balance des facteurs promoteurs/inhibiteurs du processus de la minéralisation extra-squelettique non souhaitée. En l’occurrence, deux molécules prototypes des inhibiteurs de la calcification, sont impliquées fortement dans la calciphylaxie, la MGP (Matrix Gla Protein) et la fétuine A (alpha2-Heremans Schmid glycoprotein ou AHSH).

La MGP est une protéine de 10 kD exprimée exclusivement dans les cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire (VSMC) et dans les chondrocytes. Pour être complètement active, la MGP doit subir une gamma-carboxylation post-transductionnelle, laquelle est dépendante de la vitamine K.Les antagonistes de la vitamine K comme la coumadine inactivent la MGP et peuvent favoriser le processus de calcification vasculaire.

Les souris invalidés du gène MGP (MGP-/-) présentent une calcification sévère de la lamina média des artères de gros calibre et de l’aorte, elle meurent vers l’âge de 6-8 semaines d’hémorragie interne suite à la rupture de l’aorte complètement ossifiée. L’effet protecteur de la MGP contre la calcification vasculaire semble être local (autocrine/paracrine) car sa sur-expression systémique n’est pas capable de prévenir ou de faire régresser les calcifications vasculaires du model MGP-/-. Similairement, des calcifications de la tunica média artérielle peuvent être induite par les antagonistes de la vitamine K. Chez le rat, les calcifications vasculaires induites par les antagonistes de la vitamine K peuvent partiellement régresser par l’administration de doses supra-physiologiques de vitamine K1 ou K2 ou par la suspension du blocage de la vitamine K. L’administration de doses faibles de vitamine K1 ou K2 est incapable d’empêcher la progression de calcifications vasculaires.

La deuxième molécule importante dans l’inhibition de la calcification vasculaire et dans la physiopathologie de la calciphylaxie est la fétuine A. La fétuine A est une glycoprotéine de 60 kD produite par le foie. Elle est peut être l’inhibiteur circulant le plus puissant de la calcification vasculaire. Sa concentration plasmatique peut atteindre 0,5-1,0 g/litre chez les sujets normaux, représentant une fraction importante de la bande alpha-2 dans l’électrophorèse des protides sanguins. La fétuine A est une protéine négativement régulée par la phase réactive aiguë de inflammation (« negative acute phase reactant »). Lors d’un processus inflammatoire les concentrations systémiques et locales de fétuine A baissent dramatiquement exposant ainsi aux calcifications vasculaires. Il est à noter que les rares cas de calciphylaxie observés chez des sujets avec une fonction rénale normale étaient toujours associés à des maladies inflammatoires chroniques actives.

Les animaux invalidés pour la fétuine A (fétuine A-/-) développent spontanément une calcification massive des tissus mous et des organes internes. Un grand nombre de patients MRC traités par dialyse exhibe une concentration sérique de fétuine A en dessous de la valeur normale de référence, et cette déficience en fétuine A est associée à une augmentation du risque relatif de mortalité de toutes causes et d’origine cardiovasculaire. Chez huit patients bien caractérisés, inclus dans le registre Allemand de la calciphylaxie, nous avons trouvé une concentration circulante de fétuine A extrêmement basse (allant de 0,09 à 0,25 g/litre) avec en parallèle une concentration sérique élevée de la protéine C réactive (CRP).

Les Registres de la Calciphylaxie

Il est perceptible que les données actuelles concernant l’incidence, la physiopathologie, le diagnostic et les stratégies thérapeutiques sont largement insuffisantes. C’est la raison pour laquelle la KDIGO (Kidney Disease-Improving Global Outcomes), une organisation globale, indépendante, à but not lucratif et visant à améliorer le pronostic général de sujets atteints de MRC, a pris en considération la calciphylaxie dans leurs recommandations. La KDIGO propose la collection prospective de tous les cas possible de calciphylaxie afin de créer des bases des données qui permettront de mieux comprendre l’épidémiologie de cette entité. Egalement, de collecter des échantillons biologiques (sérum, ADN, biopsie) pour créer de bio-banques qui permettront de mieux évaluer les mécanismes physiopathologiques et les facteurs de risques associés. A ce propos, des registres de calciphylaxie ont été initiés au Royaume Uni (Manchester) et en Allemagne (Aachen/Coburg). Ils représentent aujourd’hui le premier étage du réseau collaboratif international de la calciphylaxie (International Collaborative Calciphylaxis Network or ICCN).

Le Registre Allemand de la Calciphylaxie

Le registre Allemand a commencé la collecte des données de patients atteints de calciphylaxie en 2006. Il avait accumulé des données et des échantillons biologiques pour 87 patients en juin 2009. Les résultats préliminaires des analyses effectuées ont révélé que 50% des cas de calciphylaxie était associés à l’utilisation des antagonistes de la vitamine K et qu’il n’y avait aucune relation ou association avec les concentrations circulantes de PTH. Le site internet ne fonctionne actuellement qu’en Allemagne, mais peut être accessible par les adresses URLs suivantes : www.calciphylaxie-register.ukaachen.de (active), www.calciphylaxie-register.klinikum-coburg.de (active), and www.calciphylaxie.de (depuis août 2008). Une fois que le registre de la calciphylaxie sera plus largement diffusé et reconnu dans le monde, il permettra de créer les bases pour des études prospectives qui nous aideront à mieux comprendre le diagnostic, le traitement et le pronostic de la calciphylaxie.

Conclusion

  • La calciphylaxie est une maladie rare, avec des complications désastreuses au cours de la maladie rénale chronique, associée à un risque extrêmement élevé de mortalité et probablement avec une incidence sous-estimée et actuellement en voie d’augmentation. Généralement, son traitement consiste en la diminution de la concentration sérique du produit phosphocalcique. En pratiquant une parathyroïdectomie lorsqu’il existe une hyperparathyroïdie secondaire importante et cliniquement incontrôlable. Les antagonistes de la vitamine K doivent être interrompus et remplacés par héparine ou une autre thérapie anticoagulante. Les progrès scientifiques récents pointent vers un rôle important de la déficience des facteurs inhibiteurs de la calcification (MGP et fétuine A) dans la physiopathologie de la calciphylaxie.
  • Les nouvelles stratégies thérapeutiques telles que la supplémentation en vitamine K, les calcimimétiques, les bisphosphonates et le thiosulfate de sodium pourraient trouver une réelle indication dans notre pratique clinique quotidienne dans le futur. Cependant, dans l’état actuel des connaissances l’indication à ces traitements doit être prise avec précaution et au cas par cas. Les informations apportées par les registres contribueront certainement à améliorer la prise en charge et le pronostic de la calciphylaxie.

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